上海張江，眾多創(chuàng)新藥企扎堆的中國“藥谷”。從2020年開始，藥谷企業(yè)“出海”的勢(shì)頭不斷升溫，成為一個(gè)熱門話題。

　　創(chuàng)新藥“出?！保紫鹊靡嬗谧陨韯?chuàng)新實(shí)力的穩(wěn)步提升。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《2021年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，2021年我國審評(píng)通過47個(gè)創(chuàng)新藥，再創(chuàng)歷史新高。2022年上半年，國內(nèi)藥企的研發(fā)投入保持增長態(tài)勢(shì)，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥等多家企業(yè)的研發(fā)投入均在10億元以上，不少企業(yè)形成了創(chuàng)新藥“上市一批、臨床一批、開發(fā)一批”的良性循環(huán)。

　　其次是“出海”帶來的增量市場(chǎng)空間。2019年，百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗癌藥澤布替尼獲美國FDA批準(zhǔn)上市。2021年，澤布替尼在美國市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)7億元銷售額，超過國內(nèi)市場(chǎng)的6億元銷售額。2022年上半年，澤布替尼全球銷售額達(dá)15.14億元，同比增長263%。

　　“美國占全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)的50%以上。要獲得更多的市場(chǎng)，中國藥企就一定要‘出海’，這是一條必走之路，一定要堅(jiān)持走下去?！焙忘S醫(yī)藥資深副總裁崔昳昤說。

　　作為科創(chuàng)板上市企業(yè)，總部位于上海張江的君實(shí)生物今年上半年有近10款創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，其中3款為中美雙報(bào)。君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧說，對(duì)于做創(chuàng)新藥的企業(yè)而言，沒有國際化就意味著沒有深度?！拔覀冏龅拿恳粋€(gè)創(chuàng)新藥，只要海外市場(chǎng)有需求，都會(huì)走國際化路線。”

　　行業(yè)人士分析，目前中國創(chuàng)新藥企出海主要有兩種模式：一是自主出海。即中國藥企自主在海外開展臨床試驗(yàn)，然后申報(bào)上市，獲批后銷售。這種模式有利于夯實(shí)企業(yè)全球化布局的基礎(chǔ)，挑戰(zhàn)在于需要跨國項(xiàng)目統(tǒng)籌及視野的復(fù)合型人才、與當(dāng)?shù)卣块T的溝通、企業(yè)財(cái)力等多個(gè)方面。迄今為止，百濟(jì)神州的澤布替尼、傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽是為數(shù)不多的自主出海成功案例。

　　二是借“船”出海，包括license out(對(duì)外許可)等，即中國藥企把自己產(chǎn)品的海外或全球權(quán)益賣給海外企業(yè)，由海外企業(yè)負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前中國企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。

　　醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2019至2021年中國藥企License out交易數(shù)量累計(jì)達(dá)100項(xiàng)，交易金額累計(jì)超過240億美元，其中張江企業(yè)三年來License out交易數(shù)累計(jì)24項(xiàng),交易金額累計(jì)超過100億美元，交易金額占全國的比重超過40%。

　　國內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)復(fù)星醫(yī)藥董事長吳以芳介紹，近年來通過強(qiáng)化創(chuàng)新研發(fā)和全球運(yùn)營能力，復(fù)星醫(yī)藥不斷產(chǎn)出在國際市場(chǎng)上具有較高價(jià)值的創(chuàng)新產(chǎn)品和知識(shí)產(chǎn)權(quán)。2021年及2022年上半年，復(fù)星醫(yī)藥許可引進(jìn)創(chuàng)新藥所支出的里程碑費(fèi)用，與對(duì)外許可所收到的里程碑費(fèi)用比例為2:1。“相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)對(duì)外許可收益從原來的零，增加到現(xiàn)在占許可引進(jìn)支出的一半，這是一個(gè)不小的進(jìn)步?！?/p>

　　2020年5月，君實(shí)生物與美國禮來制藥就開發(fā)新冠預(yù)防與治療性中和抗體(埃特司韋單抗)達(dá)成合作。該抗體由君實(shí)生物和中國科學(xué)院微生物研究所在疫情暴發(fā)之初共同開發(fā)并迅速推進(jìn)至臨床階段，禮來獲得其在中國以外地區(qū)的產(chǎn)品臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。到2021年底，埃特司韋單抗與禮來另一款抗體組成的雙抗體療法，在多個(gè)國家獲得緊急使用授權(quán)，累計(jì)獲得歐美訂單超過100萬劑，君實(shí)生物通過該產(chǎn)品的海外技術(shù)許可及特許權(quán)收入近28億元人民幣。

　　“經(jīng)過30年積累，以張江為代表的一批中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)，做創(chuàng)新藥的生態(tài)逐步成型，走出去的時(shí)機(jī)日益成熟。”上海張江生物醫(yī)藥基地開發(fā)有限公司總經(jīng)理樓琦說。

　　海外審核日益嚴(yán)格 出海進(jìn)入“深水區(qū)”

　　對(duì)于國產(chǎn)創(chuàng)新藥來說，出海是大勢(shì)所趨，但要走通這條路并不容易。

　　今年2月，科創(chuàng)板上市企業(yè)信達(dá)生物自主研發(fā)的PD-1抗癌新藥信迪利單抗，向美國食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請(qǐng)。FDA召開的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)認(rèn)為，信迪利單抗的申請(qǐng)主要基于在中國開展的ORIENT-11臨床三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明信迪利單抗在美國人群和醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。這意味著信達(dá)生物的首次闖關(guān)受挫。

　　和黃醫(yī)藥研發(fā)的用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的的索凡替尼也遇到了類似問題。2017年5月，我國正式加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)，中國藥品審評(píng)審批制度加速與國際接軌。2019年和2020年，索凡替尼相繼獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格和兩項(xiàng)“快速通道”資格。2021年，和黃醫(yī)藥以兩項(xiàng)獲得積極結(jié)果的中國三期臨床研究數(shù)據(jù)，連同美國橋接研究的數(shù)據(jù)，向FDA提交新藥上市申請(qǐng)。今年年中，F(xiàn)DA回復(fù)稱，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(yàn)來支持美國獲批。

　　“不止一家藥企收到回復(fù)，在美國申請(qǐng)上市要提供美國臨床數(shù)據(jù)，增加美國人種的臨床樣本，才能達(dá)到要求?！币患宜幤蟾邔颖硎尽，F(xiàn)實(shí)情況是，國內(nèi)很多藥企并沒有自己的國際臨床研究團(tuán)隊(duì)。

　　對(duì)于出海的新藥來說，美國是一個(gè)繞不開的市場(chǎng)。盡管美國市場(chǎng)的大門依然敞開，但其審核制度卻日益嚴(yán)格，這讓國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海難度不斷上升。

　　李寧認(rèn)為，對(duì)于計(jì)劃出海的創(chuàng)新藥，挑戰(zhàn)其實(shí)一直存在?！叭绻钦嬲膭?chuàng)新藥，瞄準(zhǔn)未被滿足的病人需求，那么走出去難度相對(duì)較低。通俗地說，就是其他國家希望你出海，給當(dāng)?shù)靥峁┬碌闹委熯x擇。但如果是Me-Too類的創(chuàng)新藥，競(jìng)爭非常激勵(lì)，很多企業(yè)都在開發(fā)，這個(gè)時(shí)候?qū)Ψ降氖袌?chǎng)需求不是那么迫切。在有同類藥物可以替代的情況下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海搶占市場(chǎng)，在臨床試驗(yàn)、注冊(cè)和監(jiān)管溝通方面，挑戰(zhàn)確實(shí)比較大?！?/p>

　　“藥物創(chuàng)新要以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，更多強(qiáng)調(diào)差異化、強(qiáng)調(diào)重磅單品，這是創(chuàng)新的內(nèi)涵?！睆?fù)星醫(yī)藥董事長吳以芳認(rèn)為，中國藥企應(yīng)該推進(jìn)高質(zhì)量的研發(fā)創(chuàng)新，未來要更多做First-in-Class(同類首創(chuàng))、Best-in-Class(同類最優(yōu))的創(chuàng)新藥?？梢灶A(yù)見，海外法規(guī)對(duì)創(chuàng)新藥的門檻會(huì)持續(xù)提高，這也要求國內(nèi)企業(yè)藥企在研發(fā)過程中，貫徹以患者為中心的理念，在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)上更加科學(xué)。

　　征途已開啟 在探索中堅(jiān)持前行

　　對(duì)中國藥企來說，雖然創(chuàng)新藥出海的難度不小，但征途一旦開啟，就沒有回頭路。在很多藥企的戰(zhàn)略規(guī)劃中，“出?！辈皇沁x答題而是必答題。

　　抱團(tuán)出海成為一種新探索。最近，復(fù)星醫(yī)藥與創(chuàng)新藥企業(yè)柯菲平醫(yī)藥簽署許可協(xié)議，雙方將在全球范圍內(nèi)開展合作，推動(dòng)鹽酸凱普拉生的商業(yè)化。鹽酸凱普拉生是柯菲平研發(fā)的一款新藥，用于治療十二指腸潰瘍、幽門螺旋桿菌感染等。根據(jù)協(xié)議，在中國境內(nèi)，復(fù)星醫(yī)藥享有這款藥的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。在境外市場(chǎng)，復(fù)星醫(yī)藥將享有這款藥的獨(dú)家產(chǎn)品權(quán)利。

　　“創(chuàng)新藥企業(yè)往往研發(fā)能力較強(qiáng)但商業(yè)化能力較弱。這種中國市場(chǎng)權(quán)加全球開發(fā)權(quán)的戰(zhàn)略合作，可以補(bǔ)齊創(chuàng)新藥企業(yè)在商業(yè)化能力、全球化投入方面的短板，達(dá)到合作共贏的效果。”吳以芳說。

　　對(duì)于和黃醫(yī)藥來說，索凡替尼暫時(shí)受阻的同時(shí)，呋喹替尼的出海正在穩(wěn)步推進(jìn)。根據(jù)計(jì)劃，和黃醫(yī)藥將結(jié)合國際多中心臨床研究數(shù)據(jù)，2023年在美國、歐洲和日本遞交新藥上市申請(qǐng)，為結(jié)直腸癌治療這一難題提供中國方案。君實(shí)生物15日宣布，就首款國產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗向歐洲藥品管理局提交上市許可申請(qǐng)，用于鼻咽癌和食管鱗癌一線治療。繼中國和美國之后，特瑞普利單抗的全球商業(yè)化布局開始向歐洲拓展。

　　張江藥谷的統(tǒng)計(jì)顯示，為出海夯實(shí)基礎(chǔ)，近年來區(qū)域企業(yè)開展的國際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增多，到2021年底占全國的比重已近25%。比較有代表性的如今年5月，由13個(gè)國家和地區(qū)95家中心共同參與，恒瑞醫(yī)藥張江研發(fā)總部的兩個(gè)創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼片的國際多中心三期臨床試驗(yàn)，達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。

　　“下一步，張江還會(huì)推動(dòng)人工智能和生物醫(yī)藥研發(fā)結(jié)合、做強(qiáng)各類公共服務(wù)平臺(tái)，提升創(chuàng)新策源能力，為創(chuàng)新藥出海奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?！鄙虾埥瘓F(tuán)董事長袁濤說。

　　創(chuàng)新藥出海，除了企業(yè)本身練好“內(nèi)功”，還需要外部政策的多方面助力。

　　李寧認(rèn)為，國內(nèi)市場(chǎng)是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的大本營，雖然國家已經(jīng)發(fā)布了一系列政策來支持國產(chǎn)創(chuàng)新藥，但政策落地還需要跨部委的協(xié)調(diào)機(jī)制?！氨热?，進(jìn)醫(yī)保和進(jìn)醫(yī)院，這是不同的概念。進(jìn)入醫(yī)保雖然為創(chuàng)新藥提供了迅速放量的可能，但并不意味著可以快速落地、快速進(jìn)院、快速實(shí)現(xiàn)患者可及，藥品企業(yè)仍需花費(fèi)很長的時(shí)間來逐步推進(jìn)醫(yī)院準(zhǔn)入。特別是有些醫(yī)院一兩年都不開藥事會(huì)，創(chuàng)新藥進(jìn)不了醫(yī)院，患者也無法使用，這些問題要進(jìn)一步探索解決?！?/p>

　　還有多位人士談到，我國在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的人才供給不足。包括抗體研究人才、ADC(抗體偶聯(lián)藥物)研究人才、國際化臨床團(tuán)隊(duì)，等等?！耙?yàn)槭莿?chuàng)新人才，學(xué)校還沒有大規(guī)模培養(yǎng)。所以對(duì)這些人才，很多時(shí)候靠引進(jìn)，涉及到簽證、落戶、稅收等一系列問題，需要更精準(zhǔn)的政策設(shè)計(jì)和供給?！?/p>

　　國金證券的研究報(bào)告認(rèn)為，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海目前還處于探索階段，但隨著各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅(jiān)持前行，預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來會(huì)看到創(chuàng)新藥出海的全面開花結(jié)果。(何欣榮 龔雯)