從頭設(shè)計(jì)跨膜熒光激活蛋白模型。
亮相今年春晚的舞蹈節(jié)目《秧BOT》，讓機(jī)器人成了開(kāi)年的“頂流”。從機(jī)器狗到機(jī)器人，從過(guò)去只能簡(jiǎn)單搖頭抬臂，到現(xiàn)在能跳舞翻跟斗，機(jī)器智能技術(shù)正經(jīng)歷顛覆式發(fā)展。
同樣的變革，也在生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)生。日前，西湖大學(xué)盧培龍團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表文章——研究人員運(yùn)用AI技術(shù)極大地提高了跨膜蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的精度和效率，在世界范圍內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)了跨膜熒光激活蛋白的精確從頭設(shè)計(jì)，標(biāo)志著AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)能力取得重要突破。
什么是AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)？這像是一個(gè)AI“師法自然”并試圖超越自然的實(shí)例。
大自然中，不同氨基酸序列的肽鏈能通過(guò)折疊形成不同的結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生不同的功能；而蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的過(guò)程實(shí)際上是將這個(gè)流程倒過(guò)來(lái)，先預(yù)設(shè)需要的功能和對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)，再反推折疊出這個(gè)結(jié)構(gòu)所需要的氨基酸序列。
盧培龍很早就“盯”上了這塊“空白”。
盧培龍本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，博士畢業(yè)于清華大學(xué)，師從中國(guó)科學(xué)院院士施一公。博士后階段，他加入了美國(guó)華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所戴維·貝克的課題組，開(kāi)啟了一段長(zhǎng)達(dá)5年的研究。2018年，盧培龍?jiān)谑澜缟鲜状螌?shí)現(xiàn)了對(duì)多次跨膜蛋白的精確從頭設(shè)計(jì)，該研究采用了多條螺旋狀的結(jié)構(gòu)作為蛋白骨架，與天然存在的跨膜蛋白的常見(jiàn)架構(gòu)相符合。
然而，僅有結(jié)構(gòu)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，盧培龍希望賦予人工膜蛋白真正的功能。2020年8月，《自然》報(bào)道了盧培龍與戴維·貝克團(tuán)隊(duì)合作完成的又一項(xiàng)重要研究——他們?cè)谑澜绶秶鷥?nèi)首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)跨膜孔蛋白的精確從頭設(shè)計(jì)，這次的結(jié)構(gòu)具備了離子、小分子轉(zhuǎn)運(yùn)通道的功能。
但這離“隨心”定制任意膜蛋白還有差距。
逢山開(kāi)路，遇河架橋。隨著人工智能技術(shù)的快速迭代，盧培龍團(tuán)隊(duì)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)能力也更強(qiáng)了。今年2月，《自然》報(bào)道了盧培龍團(tuán)隊(duì)采用深度學(xué)習(xí)方法，實(shí)現(xiàn)了小分子結(jié)合跨膜蛋白的精確設(shè)計(jì)。至此，科學(xué)家可針對(duì)任意小分子進(jìn)行小分子結(jié)合跨膜蛋白的設(shè)計(jì)，不再依賴天然蛋白骨架，為定制化功能的跨膜蛋白從頭設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。
這項(xiàng)研究或?qū)⒋蜷_(kāi)生命健康領(lǐng)域的新世界?！叭祟惢蚪M編碼的所有蛋白質(zhì)中，超25%是膜蛋白?，F(xiàn)代藥物的靶點(diǎn)一半以上都是膜蛋白。”盧培龍表示，“從頭設(shè)計(jì)能精準(zhǔn)結(jié)合特定配體分子的跨膜蛋白”，未來(lái)在疾病治療、藥物研發(fā)、生物傳感、分子檢測(cè)、合成生物等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。
AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)正成為生命科學(xué)研究中的“新貴”；人工智能與基礎(chǔ)科學(xué)的深度融合，也成了諾貝爾獎(jiǎng)青睞的領(lǐng)域，戴維·貝克正是2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一。
目前，西湖大學(xué)匯聚了盧培龍、曹龍興、陳子博、謝琦、原發(fā)杰等一批生命科學(xué)與人工智能專業(yè)的優(yōu)秀青年科學(xué)家，他們共同向這一學(xué)術(shù)前沿發(fā)起挑戰(zhàn)。不久前，曹龍興和謝琦合作發(fā)表的一篇科研文章中，首次將蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)運(yùn)用于CAR—T免疫細(xì)胞療法，目前已進(jìn)入臨床研究階段。
