近日，諾貝爾化學(xué)獎得主、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院名譽院長邁克爾·萊維特走進復(fù)旦光華樓，為本科生上了兩節(jié)課。這門選修課名叫“定量生物物理學(xué)前沿導(dǎo)論”，由萊維特、馬劍鵬等5位教授講授。定量生物物理學(xué)又名計算生物學(xué)，學(xué)科交叉性很強，生物、物理、化學(xué)、數(shù)學(xué)、藥學(xué)、計算機等專業(yè)的年輕人都可學(xué)習(xí)。
記者發(fā)現(xiàn)，選修這門課的本科生來自多個理工科專業(yè)，不少研究生也來聽課。“‘阿爾法折疊’(AlphaFold)對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測，讓計算生物學(xué)從輔助性學(xué)科升級為主導(dǎo)性學(xué)科，它的科學(xué)和應(yīng)用價值非常大?！比R維特的話，在復(fù)旦學(xué)子心頭撒下了從事前沿基礎(chǔ)研究的種子。
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測取得突破
萊維特是世界頂尖科學(xué)家協(xié)會副主席，2013年，他與另兩位計算生物學(xué)先驅(qū)因“為復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)創(chuàng)立多尺度模型”分享了諾貝爾化學(xué)獎。那年獲獎，標(biāo)志著用計算機軟件研究生物化學(xué)這一方向得到了科學(xué)界高度認可；2020年“阿爾法折疊2”橫空出世，則標(biāo)志著計算生物學(xué)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、藥物研發(fā)等領(lǐng)域具備了實用價值。
這位諾獎得主告訴同學(xué)們，蛋白質(zhì)由氨基酸折疊而成，氨基酸長鏈如何自發(fā)地折疊成蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，這個問題堪稱分子生物學(xué)“皇冠上的明珠”。對科學(xué)家來說，測定氨基酸序列相對容易，但解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的難度很大，因為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)取決于幾千個氨基酸各原子間的相互作用力。能否開發(fā)出算法強大的計算機軟件，精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)?萊維特研究這一問題長達55年。
隨著深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)的成熟，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題迎來了突破。去年11月，谷歌旗下深度思維公司(DeepMind)開發(fā)的“阿爾法折疊2”在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽上奪冠，預(yù)測精度非常接近實驗測定水平。這件事在科學(xué)界引起的轟動，超過了“阿爾法圍棋”擊敗柯潔和李世石，被美國《科學(xué)》雜志評為“2020年十大科學(xué)突破”之一。
與大學(xué)生分享科研“緣分”
如何打造龐大的計算生物學(xué)團隊?人才培養(yǎng)是第一要務(wù)。復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬表示，為培養(yǎng)青年人才，本學(xué)期研究院牽頭開設(shè)了“定量生物物理學(xué)前沿導(dǎo)論”課。除了萊維特和他，來自數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院、化學(xué)系、生物醫(yī)學(xué)院和生命科學(xué)學(xué)院的3位教授也會授課，讓本科生感受前沿交叉學(xué)科的魅力。
作為最大牌教授，萊維特的講課內(nèi)容偏向宏觀，也很有思想性。除了計算生物學(xué)發(fā)展史和蛋白質(zhì)折疊問題，他還分享了摘得諾獎的成功經(jīng)驗、培養(yǎng)諾獎級人才的環(huán)境條件等人生感悟。在回答一名學(xué)生“如何找到自己的科研興趣”這個問題時，他說了一個詞——serendipity(可譯作“緣分”)。他用自己的人生經(jīng)歷，詮釋了什么是科研道路上的“緣分”。
上世紀(jì)60年代，萊維特看了諾獎得主約翰·肯德魯主講的電視節(jié)目《生命之線：分子生物學(xué)導(dǎo)論》后，寫信給在劍橋大學(xué)工作的肯德魯，希望做他的博士生。然而肯德魯回信說，博士生名額已滿。萊維特的一個朋友得知此事后告訴他：“在商業(yè)上，當(dāng)別人對你說‘不’時，你要給他另一個可以說‘是’的選擇?！庇谑牵謱懶沤o肯德魯：“如果明年不能做您的博士生，那以后可以嗎?”看到這個年輕人如此執(zhí)著，肯德魯邀他來劍橋面談，并推薦他到魏茨曼科學(xué)研究所研究計算生物學(xué)。在研究所，萊維特遇到了46年后與他分享諾獎的合作者亞利耶·瓦謝爾?！斑@就是serendipity。你們要對事業(yè)充滿熱情，堅持不懈，善于創(chuàng)新，還要做善良的人?！?/p>
如何加快發(fā)展計算生物學(xué)
據(jù)了解，萊維特今年3月來滬后的主要工作，是指導(dǎo)復(fù)旦團隊研究計算生物學(xué)。目前，復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院研發(fā)的“作品折疊”(OPUS-Fold)軟件，在蛋白質(zhì)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測精度上超越了“阿爾法折疊2”，相關(guān)論文將發(fā)表在英國《生物信息學(xué)簡報》上。馬劍鵬介紹，以蛋白質(zhì)為靶點的藥物分子大多與側(cè)鏈發(fā)生作用，只有獲得高精度的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，才可能設(shè)計出藥物分子，所以這一突破對新藥研發(fā)具有重要意義。
不過，從整個系統(tǒng)來看，“阿爾法折疊2”仍處于全球領(lǐng)先地位。深度思維首席執(zhí)行官德米斯·哈薩比斯近日宣布，公司與歐洲生物信息學(xué)研究所合作建立蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，提供35萬種以上蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)訪問權(quán)限。深度思維計劃將數(shù)據(jù)庫擴大至1億種以上蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，覆蓋人類已知的幾乎所有蛋白質(zhì)。
“阿爾法折疊2”讓計算生物學(xué)駛?cè)肓丝燔嚨?，很多科研團隊在開發(fā)這類軟件。今年7月，華盛頓大學(xué)團隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，介紹了開源軟件“羅塞塔折疊”(RoseTTAFold)，它不僅能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測多種蛋白質(zhì)的結(jié)合形式。8月，斯坦福大學(xué)團隊發(fā)表《科學(xué)》封面論文，介紹了人工智能算法預(yù)測RNA(核糖核酸)三維結(jié)構(gòu)的突破性進展。
很多科學(xué)家認為，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測是一場科技革命，將引發(fā)生物醫(yī)藥、新材料等產(chǎn)業(yè)變革。上海交通大學(xué)Med-X研究院副院長殷衛(wèi)海說：“從預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、尋找藥物靶點到藥物分子設(shè)計，再到臨床試驗設(shè)計，人工智能正在全面進入醫(yī)藥行業(yè)，開始發(fā)揮關(guān)鍵作用?！笨茖W(xué)家還能利用人工智能軟件研發(fā)新材料，如設(shè)計出自然界不存在的蛋白質(zhì)材料，用于化工、能源、環(huán)保等行業(yè)。(記者 俞陶然)
