原標(biāo)題：誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老再消滅!《自然》刊發(fā)上海專家肝癌精準(zhǔn)治療突破性策略，4成患者或受益

　　今晨，《自然》(Nature)在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作成果。該研究通過(guò)基因敲除篩選技術(shù)CRISPR-Cas9結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)可通過(guò)誘導(dǎo)TP53突變的肝癌細(xì)胞，使之發(fā)生衰老，進(jìn)而特異清除肝癌細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常生長(zhǎng)細(xì)胞無(wú)影響的肝癌治療策略。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地闡述了“組合拳式(One-two punch)”肝癌治療模式，有望為肝癌治療提供新思路。

　　期刊通訊作者之一、仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所研究員覃文新介紹，肝癌是一種多基因參與、多因素介導(dǎo)、病理機(jī)制復(fù)雜的惡性腫瘤。“根據(jù)最新的肝癌流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，東亞地區(qū)肝癌發(fā)病率約為35.5/10萬(wàn)人，是全球的肝癌高發(fā)區(qū)，而我國(guó)更是重災(zāi)區(qū)。全球每年新增病例約85萬(wàn)例、死亡病例約80萬(wàn)例，其中中國(guó)的新增病例與死亡病例約占全球總數(shù)的一半。在所有瘤種中，肝癌發(fā)生率位列第4位、死亡率位列第3位。”

　　他解釋，肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的主要類型，約占肝癌患者的85%至90%。對(duì)于早期肝癌，手術(shù)切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而，由于肝癌早期診治困難，病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，大部分患者確診時(shí)已失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。

　　近10年來(lái)，隨著基因組測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，人們對(duì)肝癌基因組特性有了較為深入的了解，許多信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而與肺癌常見(jiàn)的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變等不同，肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)，也就意味著無(wú)成藥性。“在目前的臨床診療中，多靶點(diǎn)藥物索拉非尼和樂(lè)伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而其臨床療效十分有限。”覃文新說(shuō)。

　　除了缺少有效藥物靶點(diǎn)，肝癌的化療藥物也存在著諸多問(wèn)題。“長(zhǎng)期以來(lái)，抗腫瘤化療藥物大多針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)而研發(fā)，如常見(jiàn)的氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等，這就導(dǎo)致一個(gè)問(wèn)題：在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，這些藥物也殺死了人體內(nèi)增殖更新的正常組織細(xì)胞。如造血系統(tǒng)細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)上皮細(xì)胞等。”覃文新告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾?，化療患者出現(xiàn)的大量脫發(fā)、食欲不振、血小板數(shù)量驟降等，其實(shí)都是因此引發(fā)的結(jié)果，且“殺敵一千，自損八百”的化療藥物僅能非常有限地延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，并非最佳選擇。

　　是否能找到一種方法，在精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不影響正常細(xì)胞增殖呢?為此，研究團(tuán)隊(duì)利用肝癌細(xì)胞的自身特點(diǎn)(如TP53突變)，首先特異地將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進(jìn)入某種特定狀態(tài)(如讓細(xì)胞衰老)，使得該狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點(diǎn)，再根據(jù)該弱點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選。“我們將此策略稱為‘組合拳式’肝癌治療模式。第一招類似拳擊的‘虛招’，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其特異地誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)，如細(xì)胞衰老狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出‘破綻’，而對(duì)人體內(nèi)其它增殖的正常細(xì)胞沒(méi)有影響或影響較小;接下來(lái)的的第二招‘實(shí)招’，即特異地將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。”

　　那么，如何讓肝癌細(xì)胞衰老呢?本研究中，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用基于激酶組學(xué)的CRISPR-Cas9基因敲除篩選技術(shù)，探索影響肝癌細(xì)胞增殖和存活的潛在靶點(diǎn)，再通過(guò)小規(guī)?；衔锖Y選特異誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞衰老，但對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯作用的化合物。研究首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂周期激酶(CDC7)抑制劑能特異地誘導(dǎo)TP53突變肝癌細(xì)胞衰老，而對(duì)TP53野生型肝癌細(xì)胞和正常細(xì)胞無(wú)衰老誘導(dǎo)作用。在肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中，也觀察到了類似實(shí)驗(yàn)結(jié)果。據(jù)悉，TP53突變的患者約占肝癌患者的35%至40%，這也意味著，該研究或?qū)θ蛎磕暧?0萬(wàn)新發(fā)患者帶來(lái)新福音。

　　在第一招成功誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞特異性發(fā)生衰老的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)再通過(guò)高通量化合物篩選特異促進(jìn)衰老細(xì)胞死亡的化合物。研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進(jìn)衰老肝癌細(xì)胞凋亡，“它可通過(guò)下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路促進(jìn)衰老肝癌細(xì)胞凋亡。”

　　目前，團(tuán)隊(duì)已在肝癌動(dòng)物模型中證實(shí)，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合使用，能顯著抑制肝癌進(jìn)展，其作用顯著優(yōu)于多靶點(diǎn)藥物索拉非尼等。“目前，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗(yàn)階段，有望為肝癌治療提供新方法。”覃文新透露，若臨床試驗(yàn)取得積極效果，未來(lái)相關(guān)藥物將主要用于中晚期肝癌患者的診療。

　　Rene? Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究員為論文共同通訊作者，仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所王存博士、金浩杰博士與荷蘭癌癥研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士為共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所為第一單位。該研究得到了來(lái)自歐洲研究理事會(huì)、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及仁濟(jì)醫(yī)院的基金資助。(作者：黃楊子)