記者 顧泳

  國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點(diǎn)FAM171A2。全新治療靶點(diǎn)和后續(xù)開發(fā)藥物，將有望早期干預(yù)并延緩帕金森病進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破。研究成果于今天在線發(fā)表于國際頂級期刊Science（《科學(xué)》）。

  數(shù)據(jù)顯示：全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。

  既往研究發(fā)現(xiàn)：病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白，在病理?xiàng)l件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發(fā)生錯誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導(dǎo)致其死亡。它還會像“種子”一樣散播，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時，將導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動障礙癥狀，當(dāng)“種子”傳播到大腦皮層時，就會出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。

  傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療僅針對帕金森病癥狀進(jìn)行治療，無法延緩疾病進(jìn)展，進(jìn)一步研究帕金森病致病的深層原因并開展針對性治療，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競相探索的戰(zhàn)略高地。

  郁金泰研究團(tuán)隊(duì)首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風(fēng)險基因，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，但其功能此前從未被研究。系列研究證實(shí)了神經(jīng)元細(xì)胞膜受體FAM171A2蛋白是促進(jìn)病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機(jī)制。基于帕金森病患者臨床樣本分析，團(tuán)隊(duì)隨后發(fā)現(xiàn)：帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

  此后的一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)基因動物證實(shí)，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可有效控制小鼠帕金森病癥狀的進(jìn)展。

  基于上述發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)利用人工智能蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM 171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。

  郁金泰表示，帕金森病患者在出現(xiàn)運(yùn)動障礙癥狀之前十幾年，大腦內(nèi)就已存在病理性α-突觸核蛋白，研究有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點(diǎn)FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進(jìn)展。此外，開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補(bǔ)充目前的藥物治療、臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善、標(biāo)本兼治的治療新體系。