記者 俞陶然

  最近，首屆上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽·藥物篩選AI算法“凌越”挑戰(zhàn)賽完成初評(píng)，86支參賽團(tuán)隊(duì)用人工智能算法研發(fā)的約1000個(gè)分子進(jìn)入濕實(shí)驗(yàn)階段，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所原創(chuàng)新藥研究全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室將通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證這些分子的活性，為抑郁癥、阿爾茨海默病、癲癇、疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

  舉辦這項(xiàng)大賽是上海市科委“以賽選項(xiàng)”的創(chuàng)新舉措，符合條件的獲獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)將直接納入上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃“計(jì)算生物學(xué)”專項(xiàng)，得到后續(xù)支持，將前沿科技成果轉(zhuǎn)化為新質(zhì)生產(chǎn)力。

  將AI算法瞄準(zhǔn)神經(jīng)疾病靶點(diǎn)

  計(jì)算生物學(xué)是一門利用計(jì)算機(jī)技術(shù)研究生物學(xué)的交叉學(xué)科，計(jì)算生物學(xué)實(shí)驗(yàn)也被稱為干實(shí)驗(yàn)，而傳統(tǒng)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)則被稱為濕實(shí)驗(yàn)。近年來(lái)，隨著人工智能技術(shù)的興起，這門學(xué)科實(shí)現(xiàn)了跨越式發(fā)展。谷歌旗下DeepMind公司開發(fā)的“阿爾法折疊2”（AlphaFold 2）人工智能系統(tǒng)在國(guó)際蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽上奪冠，預(yù)測(cè)精度在某些方面非常接近濕實(shí)驗(yàn)測(cè)定水平，被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為2020年十大科學(xué)突破之一。

  在醫(yī)藥行業(yè)，人工智能算法可提升藥物篩選的多樣性、有效性和效率，讓更多的原創(chuàng)新藥在計(jì)算生物學(xué)干實(shí)驗(yàn)中誕生。“藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要途徑是高通量篩選化合物，由于傳統(tǒng)生物學(xué)高通量篩選的試劑耗材成本高、周期長(zhǎng)、操作復(fù)雜等因素，要發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)新藥，面臨很大挑戰(zhàn)。”中國(guó)科學(xué)院上海分院副院長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所原創(chuàng)新藥研究全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任高召兵說(shuō)，“AI算法應(yīng)用在這個(gè)領(lǐng)域，能快速地從幾十萬(wàn)個(gè)化合物中篩選出潛在活性分子，為生物學(xué)濕實(shí)驗(yàn)的藥物發(fā)現(xiàn)提供源頭分子，對(duì)新藥研發(fā)具有重大意義。”

  正因?yàn)橐饬x重大，市科委制定了《上海市計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃（2023—2025年）》，并設(shè)立了上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃“計(jì)算生物學(xué)”專項(xiàng)。去年12月，在市科委指導(dǎo)下，上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心主辦的首屆上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽·藥物篩選AI算法“凌越”挑戰(zhàn)賽啟動(dòng)，以NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）離子通道為靶標(biāo)，邀請(qǐng)全球5人以下團(tuán)隊(duì)和個(gè)人報(bào)名參賽，利用華為云提供的算力發(fā)現(xiàn)小分子調(diào)節(jié)劑。大賽結(jié)果將在2024年浦江創(chuàng)新論壇上揭曉。

  對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，離子通道是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體的第二大成藥靶點(diǎn)。作為一類興奮性離子型谷氨酸通道，NMDA參與大腦突觸信號(hào)傳遞，具有調(diào)控學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等功能。其功能異常與抑郁癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥等多種疾病密切相關(guān)。“賽題以NMDA通道家族中尚未被充分研究的GluN1/GluN3A亞型為研究目標(biāo)，希望通過(guò)參賽團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新方案和濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，獲得高活性、高選擇性的小分子調(diào)節(jié)劑。”高召兵說(shuō)。

  探索以賽選項(xiàng)以賽選人機(jī)制

  上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心主任李積宗介紹，本屆大賽總計(jì)報(bào)名1329人，共組團(tuán)隊(duì)342支。其中，中文頁(yè)面報(bào)名1316人，英文頁(yè)面報(bào)名13人。他們共提交180份創(chuàng)新方案摘要，經(jīng)過(guò)專家組評(píng)審，產(chǎn)生113份有效摘要。大賽為通過(guò)摘要評(píng)審的團(tuán)隊(duì)提供了總價(jià)值30萬(wàn)元的華為云代金券，讓參賽選手利用這些算力資源，用AI算法篩選出能與NMDA通道GluN1/GluN3A亞型結(jié)合的候選小分子藥物。

  結(jié)果，86支參賽團(tuán)隊(duì)共篩選出約1000個(gè)分子。除了2支團(tuán)隊(duì)提交了自行合成的分子，大多數(shù)分子來(lái)自賽事主辦方和協(xié)辦方（皓元醫(yī)藥）提供的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)。

  這些分子中，哪些有望成為創(chuàng)新藥？目前，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所負(fù)責(zé)的濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證工作已啟動(dòng)。濕實(shí)驗(yàn)包括細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，為控制經(jīng)費(fèi)和時(shí)間成本，大賽驗(yàn)證工作只做細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，旨在測(cè)試由AI算法設(shè)計(jì)的分子有多大活性?；钚栽礁撸O(shè)計(jì)這個(gè)分子的團(tuán)隊(duì)獲獎(jiǎng)可能性越大。根據(jù)規(guī)定，符合條件的獲獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)將得到計(jì)算生物學(xué)專項(xiàng)支持。在專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)的資助下，他們可開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，把AI輔助研究成果向候選藥物研發(fā)階段推進(jìn)。

  “這是一次以賽選項(xiàng)、以賽選人的機(jī)制探索。”李積宗表示，大賽名次主要根據(jù)濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果排定，因此與傳統(tǒng)評(píng)審方式相比，“以賽選項(xiàng)”更客觀。通過(guò)舉辦大賽，還有望在全球范圍內(nèi)遴選計(jì)算生物學(xué)人才，實(shí)現(xiàn)“以賽選人”。

  除了財(cái)政經(jīng)費(fèi)，市科委和大賽主辦方還將為獲獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)對(duì)接資金、科研和產(chǎn)業(yè)資源。本屆大賽的聯(lián)合主辦單位中，就有中國(guó)銀行上海市分行、東方美谷企業(yè)集團(tuán)、上海大寧資產(chǎn)經(jīng)營(yíng)集團(tuán)等機(jī)構(gòu)，它們能為獲獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)后續(xù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化提供有力支撐。