記者 顧泳

  大規(guī)模蛋白質(zhì)組學研究能深化對健康和疾病的理解，但蛋白質(zhì)與健康和疾病之間的關系仍存在許多未解之謎。蛋白質(zhì)能否作為疾病預測和診斷的生物標志物及潛在治療靶點？復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團隊聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒、馮建峰團隊，攻關并全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，結合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構建疾病診斷預測模型，發(fā)現(xiàn)26個藥物治療新靶點，為精準醫(yī)療和新藥開發(fā)提供了重要科學依據(jù)。相關成果以“健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜”為題，于北京時間11月22日在《細胞》雜志發(fā)表。

  這項研究繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預測和治療中的潛在應用價值。同時，該研究也為臨床實踐提供了科學依據(jù)，有助于疾病的早期檢測、精準分層和個性化治療。隨著全球人口快速增長和老齡化，健康需求和疾病負擔日益增加。疾病預防和治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括缺乏可靠的個體化風險預測模型，現(xiàn)有治療方法的療效和不良反應仍有待改善?；诨蚪M學的精準醫(yī)學研究已取得初步成效，但基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的復雜性阻礙了因果基因的識別，進而限制了精準醫(yī)學的發(fā)展。蛋白質(zhì)能直接反映人體的生物過程和病理變化，是理解疾病機制和開發(fā)新療法的關鍵。

  郁金泰和程煒多學科融合交叉團隊敏銳覺察到蛋白質(zhì)組學研究對阿爾茨海默?。ˋD）預防、診斷和治療的意義，先后通過血漿及腦脊液蛋白質(zhì)組學研究發(fā)現(xiàn)了AD新的診斷生物標志物，聯(lián)合診斷精度高達98.7%。系列成果早期已發(fā)表在國際頂級期刊，并受到《自然》主刊的高度評價。在前期蛋白質(zhì)組學研究的基礎上，團隊發(fā)現(xiàn)，全面的健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜尚缺乏，而這引出了許多未解決的問題。例如，前期所發(fā)現(xiàn)的AD相關蛋白質(zhì)是否特異性地與AD相關，抑或同時與其他疾病有關聯(lián)等。

  此次刊登的研究通過深入分析53026名個體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立全面的蛋白質(zhì)組圖譜。該圖譜涵蓋了2920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關表型，揭示了168100個“蛋白質(zhì)—疾病”關聯(lián)和554488個“蛋白質(zhì)—表型”關聯(lián)。

  研究發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準診療提供科學依據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關通路在絕大部分疾病中富集，強調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學通路的比較分析，完善了對疾病病理生理學相似性和異質(zhì)性的理解。例如，AD和血管性癡呆（VaD）相關的蛋白質(zhì)在與神經(jīng)系統(tǒng)相關的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質(zhì)代謝有關，VaD特異性通路與心肌有關。

  利用蛋白質(zhì)組學特征對660種疾病進行聚類，能根據(jù)其共享的生物學特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團隊進一步揭示了該亞群的特征性生物學通路，將生物學上相關的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會同時出現(xiàn)看似不相關的癥狀。

  研究還利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術，識別出具有潛在診斷和預測價值的生物標志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計學的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。

  研究還建立了一個可開放訪問的蛋白質(zhì)組—表型組資源數(shù)據(jù)庫。這個數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學家們更好地理解疾病的生物學機制，還將加速疾病生物標志物的識別、預測診斷模型和治療靶點的開發(fā)，為精準醫(yī)學的實施提供強有力的支持。未來，基于這一開放獲取的蛋白質(zhì)組學圖譜，研究人員能更深入地探索疾病發(fā)病機制，并探尋全新治療靶點。