記者 顧泳

  大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究能深化對(duì)健康和疾病的理解，但蛋白質(zhì)與健康和疾病之間的關(guān)系仍存在許多未解之謎。蛋白質(zhì)能否作為疾病預(yù)測(cè)和診斷的生物標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)？復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團(tuán)隊(duì)，攻關(guān)并全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構(gòu)建疾病診斷預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)26個(gè)藥物治療新靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)療和新藥開(kāi)發(fā)提供了重要科學(xué)依據(jù)。相關(guān)成果以“健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜”為題，于北京時(shí)間11月22日在《細(xì)胞》雜志發(fā)表。

  這項(xiàng)研究繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預(yù)測(cè)和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，該研究也為臨床實(shí)踐提供了科學(xué)依據(jù)，有助于疾病的早期檢測(cè)、精準(zhǔn)分層和個(gè)性化治療。隨著全球人口快速增長(zhǎng)和老齡化，健康需求和疾病負(fù)擔(dān)日益增加。疾病預(yù)防和治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括缺乏可靠的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)有治療方法的療效和不良反應(yīng)仍有待改善?；诨蚪M學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已取得初步成效，但基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程的復(fù)雜性阻礙了因果基因的識(shí)別，進(jìn)而限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。蛋白質(zhì)能直接反映人體的生物過(guò)程和病理變化，是理解疾病機(jī)制和開(kāi)發(fā)新療法的關(guān)鍵。

  郁金泰和程煒多學(xué)科融合交叉團(tuán)隊(duì)敏銳覺(jué)察到蛋白質(zhì)組學(xué)研究對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）預(yù)防、診斷和治療的意義，先后通過(guò)血漿及腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了AD新的診斷生物標(biāo)志物，聯(lián)合診斷精度高達(dá)98.7%。系列成果早期已發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊，并受到《自然》主刊的高度評(píng)價(jià)。在前期蛋白質(zhì)組學(xué)研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，全面的健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜尚缺乏，而這引出了許多未解決的問(wèn)題。例如，前期所發(fā)現(xiàn)的AD相關(guān)蛋白質(zhì)是否特異性地與AD相關(guān)，抑或同時(shí)與其他疾病有關(guān)聯(lián)等。

  此次刊登的研究通過(guò)深入分析53026名個(gè)體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立全面的蛋白質(zhì)組圖譜。該圖譜涵蓋了2920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)表型，揭示了168100個(gè)“蛋白質(zhì)—疾病”關(guān)聯(lián)和554488個(gè)“蛋白質(zhì)—表型”關(guān)聯(lián)。

  研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過(guò)1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準(zhǔn)診療提供科學(xué)依據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關(guān)通路在絕大部分疾病中富集，強(qiáng)調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學(xué)通路的比較分析，完善了對(duì)疾病病理生理學(xué)相似性和異質(zhì)性的理解。例如，AD和血管性癡呆（VaD）相關(guān)的蛋白質(zhì)在與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質(zhì)代謝有關(guān)，VaD特異性通路與心肌有關(guān)。

  利用蛋白質(zhì)組學(xué)特征對(duì)660種疾病進(jìn)行聚類，能根據(jù)其共享的生物學(xué)特性將這些疾病聯(lián)系起來(lái)，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了該亞群的特征性生物學(xué)通路，將生物學(xué)上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會(huì)同時(shí)出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀。

  研究還利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識(shí)別出具有潛在診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過(guò)0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。

  研究還建立了一個(gè)可開(kāi)放訪問(wèn)的蛋白質(zhì)組—表型組資源數(shù)據(jù)庫(kù)。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)不僅有助于科學(xué)家們更好地理解疾病的生物學(xué)機(jī)制，還將加速疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別、預(yù)測(cè)診斷模型和治療靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供強(qiáng)有力的支持。未來(lái)，基于這一開(kāi)放獲取的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，研究人員能更深入地探索疾病發(fā)病機(jī)制，并探尋全新治療靶點(diǎn)。