記者 黃海華

  傳統(tǒng)的抗抑郁藥物響應(yīng)率低、安全性不佳，更為突出的是起效慢，一般需要數(shù)周甚至數(shù)月用藥才能改善病情。2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首個(gè)速效抗抑郁藥S-氯胺酮（中文名“速開(kāi)朗”）上市，臨床上單次用藥1—4小時(shí)即可產(chǎn)生抗抑郁療效。然而，俗稱K粉的氯胺酮具有易成癮和致幻等風(fēng)險(xiǎn)。日前，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所高召兵課題組聯(lián)合浙江大學(xué)郭江濤課題組在《自然·化學(xué)生物學(xué)》發(fā)表研究論文，揭示鉀通道Kir4.1是具有高度治療和研發(fā)價(jià)值的新型快速抗抑郁藥物靶點(diǎn)。

  鉀離子通道在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中起到基礎(chǔ)性作用，被認(rèn)為是癲癇、疼痛、抑郁等疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。高召兵課題組長(zhǎng)期從事離子通道藥理研究和新藥研發(fā)，注重從具有重要功能但研究尚不充分的鉀通道龐大家族中挖掘和確證新靶點(diǎn)。

  依托上海藥物所離子通道研究平臺(tái)，研究人員首先建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選并發(fā)現(xiàn)了一系列Kir4.1小分子抑制劑。其中，Lys05表現(xiàn)出Kir4.1通道優(yōu)良選擇性。

  為闡釋小分子Lys05抑制Kir4.1通道的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡解析了Kir4.1通道與配體結(jié)合狀態(tài)下的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。在捕捉到的通道開(kāi)放構(gòu)象上，Lys05被發(fā)現(xiàn)位于Kir4.1通道中央孔區(qū)，發(fā)揮阻塞鉀離子流動(dòng)的作用。

  研究人員以上市的快速起效藥物S-氯胺酮和緩慢起效抗抑郁藥物丙咪嗪為對(duì)照，在一系列嚙齒類(lèi)動(dòng)物經(jīng)典抑郁模型中進(jìn)一步確證了Lys05的快速抗抑郁效應(yīng)。通過(guò)對(duì)潛在神經(jīng)毒性和腎臟毒性進(jìn)行測(cè)試，顯示Lys05在急性和亞慢性抗抑郁治療劑量下未產(chǎn)生明顯毒副反應(yīng)，表明藥理阻斷Kir4.1鉀通道具有良好的治療窗口。

  此項(xiàng)研究首次證實(shí)了Kir4.1鉀通道可作為快速起效、安全的抗抑郁藥物靶點(diǎn)，Kir4.1鉀通道抑制劑可產(chǎn)生與S-氯胺酮相媲美的快速抗抑郁效應(yīng)，其全新機(jī)制可能規(guī)避氯胺酮的嚴(yán)重副反應(yīng)，為發(fā)展新一代抗抑郁藥物提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)。